Nel 1955 Arrigo Benedetti e Eugenio Scalfari decidono di fondare un giornale a Roma. Scalfari presenta un piano industriale a due importanti imprenditori: Adriano Olivetti e Enrico Mattei. Viene concluso un accordo con il primo, per un settimanale, che esce in edicola il 2 ottobre di quell’anno.
Il periodico si definisce, nella testata, «settimanale di politica, cultura ed economia».
Per molti anni appuntamenti fissi del settimanale sono stati quelli relativi alla politica estera (Taccuino Internazionale di Antonio Gambino), cinema (la cui rubrica è stata tenuta da Alberto Moravia), all'architettura (Bruno Zevi), alla televisione (Sergio Saviane), alla letteratura (Paolo Milano ed Enzo Siciliano), e al costume (Il lato debole di Camilla Cederna).
Dal 2001 al 2016 l'ultima pagina del giornale ha ospitato in alternanza quindicinale due rubriche: La bustina di minerva (nata nel 1985), una rubrica di divagazioni, firmata da Umberto Eco, e Il vetro soffiato, una rubrica di ragionamenti, di Eugenio Scalfari. Dopo la morte di Eco, l'alternanza è tra Scalfari e Bernardo Valli, la cui rubrica si intitola Dentro e fuori.
Tra gli altri appuntamenti fissi la vignetta di Altan che apre lo sfoglio del giornale, le tavole di Makkox, la pagina di Michele Serra intitolata Satira preventiva, quella di Bernardo Valli Dentro e fuori e quella di Michela Murgia, L'Antitaliana (in precedenza era la rubrica settimanale di Giorgio Bocca e dal 2011 era passata a Roberto Saviano).
Per L'Espresso hanno scritto giornalisti ed editorialisti molto noti nel mondo dell'informazione, fra questi Umberto Eco, Leonardo Sciascia, Antonio Gambino, Alberto Moravia, Enzo Siciliano, Bruno Zevi, Tullio De Mauro, Giuseppe Turani, Umberto Veronesi, Alberto Arbasino, Giovanni Giudici, Gad Lerner, Roberto Cotroneo, Giampaolo Pansa, Giorgio Bocca, Enzo Biagi, Antonio Padellaro, Marco Travaglio, Peter Gomez e Edmondo Berselli.
Tra le firme attuali più note si ricordano Eugenio Scalfari, Ezio Mauro, Michele Serra, Roberto Saviano, Altan, Makkox, Massimo Cacciari, Stefano Bartezzaghi, Gigi Riva, Roberto Andò, Michela Murgia, Colin Crouch, Gianni Vattimo, Michele AInis, Luigi Zingales, Giuseppe Catozzella, Natalia Aspesi, Bernardo Valli, Valeria Parrella, Germano Celant, Jeremy Rifkin.